VulvaKarzinom-SHG e.V. Homepage - Prof. Dr. Sigrid Regauer - Über die Ursachen von Vulvakarzinomen
  • Prof. Dr. Sigrid Regauer - Über die Ursachen von Vulvakarzinomen

    In der Vulva unterscheidet man ätiologisch zwei wichtige Gruppen. Etwa 50% der Plattenepithelkarzinome werden durch Infektionen mit humanem Papillomvirus (HPV) induziert. Die andere Hälfte sind HPV-negative Karzinome, von denen viele auf dem Boden von fortgeschrittenen, unbehandelten, chronisch entzündlichen Hauterkrankungen Lichen sklerosus und Lichen planus entstehen. Sowohl die HPV-assoziierten wie auch die HPV-negativen Vulvakarzinome entstehen über nicht invasiven Vorstufen, den sog. intraepithelialen Neoplasien.

    HPV-induzierte Karzinome:

    HPV können in nicht-onkogene und onkogene Genotypen unterteilt werden. Die onkongenen Genotypen werden entsprechend ihres Risikos für maligne Entartung in ein niedriges Risiko („low-risk“; LR) und hohes Risiko („high-risk“; HR) unterteilt. Die wichtigsten Vertreter der HPV-LR-Genotypen sind HPV-LR 6,11, die in den meisten Kondylomen / Feigwarzen, aber auch in den hoch differenzierten, verrukösen Plattenepithelkarzinomen (Riesenkondylom vom Type Buschke-Löwenstein) nachgewiesen werden. Andere HPV-LR Genotypen sind HPV 40, 42, 43, 44, 54, 70. Die wichtigsten Vertreter der HPV-HR Genotypen sind HPV-HR-16,18, 31, 33, 35, 39, 45. Typischerweise werden die Vulvakarzinome durch HPV-HR-16 Genotyp hervorgerufen, der in etwa 80% der Vulvakarzinome als alleiniger Auslöser nachgewiesen werden kann. Die restlichen Karzinome werden durch andere oder mehrere HPV-HR-Genotypen verursacht.

    Normalerweise kann ein intaktes Immunsystem die HPViren nach einem gewissen Zeitraum wieder eliminieren. Erst nach einer langandauernden Infektion (meist Jahre!) mit HPV-HR-Genotypen kommt es in den Epithelzellen zu einer Transformierung. Durch Bindung von HPV-HR-Onkoproteinen an humane Zellproteine kommt es zum Verlust der Zellzykluskontrolle und einer unkontrollierten Proliferation der Keratinozyten. Die HPV-induzierte Krebsvorstufe wird als vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN) bezeichnet. Das dysplastische Epithel ist unverhornt und basaloid, was das Synonym basaloide VIN erklärt. Je nach histologischer Ausdehnung des dysplastischen proliferierenden Epithels unterscheidet man eine geringgradige VIN (Grad I), wenn nur das untere Drittel des Epithels ist betroffen ist oder eine mittelgradige VIN (Grad II), wenn sich die dysplastischen Zellen auf die unteren 2/3 des Epithels ausbreiten. Dysplasie innerhalb des gesamten Epithels wird als hochgradige VIN (Grad III) bezeichnet. In der neuen Ausgabe der WHO-Klassifikation der „Tumors of the female genital tract“ wird der Name VIN für die HPV-induzierte VIN durch den Begriff squamöse intraepitheliale Läsion (SIL) ersetzt, um sie klar von der HPV-negativen Präkanzerose abzugrenzen. Die VIN I wird als low-grade SIL bezeichnet, die VIN II und VIN III werden als high-grade SIL zusammengefasst. Die low-grade SIL / VIN I hat eine hohe Rückbildungsrate, deshalb kann sie in regelmäßigen Abstanden kontrolliert werden, um die (wahrscheinliche) Remission abzuwarten. Bei den high-grade SIL ist die Remission eher unwahrscheinlich. Durch das langsame Fortschreiten von HPV-induzierten Präkanzerosen (Jahre!) können diese high-grade Läsionen mit vielfältigen, auch Zeit-intensiven Therapien behandelt werden. Diese Möglichkeiten beinhalten neben Laser und chirurgischer Exzision auch medikamentöse Therapien, wie z. B. der „off-label“ Therapieansatz mit Imiquimod, das über mindestens 16 Wochen angewandt wird. Die Prävention von HPV-assoziierten Präkanzerosen und Karzinomen ist eine Impfung vor dem ersten Sexualkontakt.

    II. Dermatosen-assoziierte Karzinome und Präkanzerosen

    Unter den häufigen Dermatosen an der Vulva haben die Schuppenflechte (Psoriasis) und (Kontakt-) Ekzem kein Krebsrisiko. Nur der Lichen sklerosus und Lichen planus gelten als fakultative Präkanzerosen von Vulvakarzinomen. Der Lichen sklerosus ist auf die Vulva beschränkt, aber der Lichen planus kann auch die Schleimhäute befallen. Das individuelle Risiko einer malignen Transformation im anogenitalen Lichen sklerosus und Lichen planus ist gering und wird zwischen 1-4% angenommen. Ein Lichen planus in behaarter Haut hat kein Karzinomrisiko, in der oralen und ösophagealen Schleimhaut wurde jedoch ein Risiko zwischen 0,5 und 5% beschrieben. Das Risiko einer malignen Entartung im Lichen planus der Vulva ist derzeit nicht bekannt. Viele Frauen mit HPV-negativen Karzinomen berichten über ein schnelles Tumorwachstum und stellen sich mit recht fortgeschrittenen Karzinomem vor.

    HPV-negative Karzinome entstehen über die histologisch hochdifferenzierte, HPV-negative Präkanzerose differenzierte vulväre intraepitheliale Neoplasie (d-VIN). Die ursprüngliche Beschreibung der d-VIN stammt aus dem Jahr 1965. Damals wurde sie allerdings simplex / differentiatied squamous cell carcinoma genannt. Klinisch ist die d-VIN eine schuppende Plaque. Sie gilt als schnell fortschreitende Vorstufe zu invasivem Karzinom, manchmal in weniger als 6 Monaten. Dies erklärt z. T. auch die Größe und fortgeschrittenen Stadien von HPV-negativen Karzinomen bei vielen Patienten bei der Erstpräsentation beim Arzt. Obwohl die d-VIN selten vor dem Auftreten eines Erstkarzinoms an der Vulva biopsiert wird, wird sie häufig in OP-Präparaten im Randbereich der HPV-negativen Karzinome beobachtet.

    Durch den allgemeinen Trend zu kleineren chirurgischen Eingriffen werden vulväre Karzinome nur mehr mit einem Sicherheitsabstand von 1-2 cm exzidiert, je nach länderspezifischen Vorgaben. Im deutschsprachigen Raum wird 1 cm als minimaler Abstand definiert, in den USA z. B. sind 2 cm als minimaler Abstand definiert. Dadurch wird oft nicht die gesamte, von Lichen sklerosus und Lichen planus erkrankte Haut / Schleimhaut entfernt. In der nicht resezierten erkrankten Haut können - trotz der kompletten Entfernung des ersten Karzinoms - Zweit- und Drittkarzinom entstehen. In der Steiermark, Österreich, entwickelten fast 50% der operierten Frauen ein weiteres invasives Karzinom. Die meisten dieser Karzinome entstanden innerhalb von 6 – 18 Monaten. Entsprechend häufig werden während onkologischer Kontrollen auch d-VIN nach Operation eines primären HPV-negativen Vulvakarzinoms beobachtet und diagnostiziert. Im Gegensatz zu den HPV-induzierten Präkanzerosen darf eine d-VIN allerdings nicht über einen längeren Zeitraum beobachtet / behandelt werden. Diese Läsionen müssen wegen ihres schnellen Fortschreitens sofort behandelt werden. Daher sollten Vulvakarzinompatientinnen mit residuellem Lichen sklerosus und Lichen planus wegen des hohen Risikos für ein Zweitkarzinom und Drittkarzinom engmaschig onkologische nachgesorgt werden.


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    Weiterführende Information zu Vulvakarzinom:
    World Health Organisation
    Classification of Tumours of the Female Genital Tract. **4th edition. Eds R J Kurman, ML Carcangiu, CS Herrington, RH Young, IARC, Lyon, 2014
    Information zu Lichen sklerosus und Lichen planus unter www.vive.co.at
    Literaturverzeichnis bei der Autorin.

    Autorin: Prof.Dr.med.Sigrid Regauer ©2014
    Die VulvaKarzinom-SHG e.V. bedankt sich herzlich bei Frau Prof. Dr. Regauer für diesen Artikel.
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